春秋时期，今浦口区域先属楚国棠邑，后入吴。战国初，吴亡入越，越亡复归于楚。

　　秦至东汉末年，区境先后隶属九江郡、临淮郡、广陵郡的棠邑县（后改堂邑县）。

　　三国时，区境先属魏，后属吴。

　　晋太康六年（285），于区境西南置乌江县，治乌江镇，隶扬州淮南郡，领今珠江以西地区。西晋永嘉元年（307），于今泰山镇范围内置宣化镇。东晋隆安元年（397），改棠邑为尉氏县，今珠江以东地区、宣化镇隶属秦郡尉氏县。

　　南朝梁天监元年（502），分尉氏为堂邑、尉氏两县。区境属尉氏县。陈太建元年（569），地入北齐；五年，“江浦”作为地名载入《南史》。

　　隋文帝以州统县，开皇三年（583），宣化镇改称六合镇。四年，废尉氏、堂邑、方山三县，置六合县。区境分属和州乌江县、方州六合县（原尉氏县）、滁州新昌县。十八年，新昌县改为清流县。

　　唐初，区境分属淮南道和州乌江县、扬州六合县、滁州清流县。景龙三年（709），分清流县置永阳县。南唐二年（938），改永阳县为来安县。

　　北宋太宗至南宋绍兴年间，区境分属淮南西路和州乌江县及淮南东路真州六合县、滁州来安县。

　　元代，区境分属河南江北行省庐州路和州乌江县及扬州路真州六合县、滁州来安县。

　　明初，省乌江县入和州，属庐州府；省来安县入滁州，属凤阳府；六合县改属扬州府。洪武九年（1376）六月，划和州遵教、怀德、任丰、白马4乡及六合县孝义乡和滁州丰城乡、和州一部分置江浦县，隶属南直隶应天府，县治设在浦子口城内（今东门大街）。从此，区境分属应天府的江浦县、扬州府六合县。洪武二十二年，六合县亦改属应天府。

　　清顺治二年（1645），改应天府为江宁府，区境分属江南省江宁府的江浦、六合2县。咸丰八年（1858）即天历戊午八年，太平天国以江浦县为省治，设天浦省。同治三年（1864），复属江宁府的江浦、六合2县。