今南京白下区，据《禹贡》、《尔雅》记载：唐、虞、夏、商属古扬州。据《史记·吴太伯世家》：周朝至春秋时属吴国。战国时期，先属越国，后属楚国金陵邑。秦汉时期，属会稽郡、鄣郡、丹杨郡。

　　汉末，孙权割据江东，于吴黄龙元年（公元229年）称帝，以南京为都，称建业，属丹杨郡，今白下区隶属建业县。孙吴建造建业城，皇宫名太初宫，宫城南面正中的宣阳门，在今白下区淮海路。随着孙吴建都，今白下区日渐发展。

　　西晋太康二年（公元281年），以秦淮河为界，水南为秣陵，水北设建邺。建兴元年（公元313年）因晋愍帝名为司马业，为避帝讳，改建邺为建康，仍属丹杨郡，今白下区属建康。东晋建武元年（公元317年），司马睿政权以建康为都，在今大中桥以东建东府城，为当时丞相府所在地。此后，南朝宋、齐、梁、陈均于建康为都，建康成为南方政治、经济、文化中心。这时期，东自通济门，西自三山街一带，交通发达，商旅云集，市面繁荣。大中桥临秦淮，跨青溪，扼水陆交通要冲，是粮饷物资的集散地。

　　隋朝时，对南方采取抑制政策。《钟南淮北区域》卷一载：“至隋平江南，建康城邑宫阙，皆平垦为田。”对此，后人曾发出过“吴宫花草埋幽径，晋代衣冠成古丘”、“六朝如梦鸟空啼”、“六代豪华春去也”一类的慨叹。隋代，今白下区先属蒋州江宁县，后蒋州改为丹阳郡，今白下区隶属丹阳郡江宁县。

　　唐代，州、县名称变化频繁。南京地区先后属扬州、蒋州、润州、江宁郡、昇州。今白下区，先后隶属归化、金陵、安业、白下、江宁、上元各县。

　　五代十国时期，割据一方的吴王杨隆演天佑十二年（公元915年）建昇州城，十四年（公元917年）分上元另置江宁县。自此上元、江宁两县以秦淮河为界，同城而治。秦淮河以北为上元、秦淮河以南为江宁。当时，今白下区属上元县管辖。扬吴、南唐先后以南京为都。公元914年起，扬吴、南唐不断拓宽、营建金陵城。南唐时金陵城的东墙就在今竺桥到大中桥一带。都城之内有宫城，宫城的南墙在东虹桥，北墙在小虹桥，宫城的东门在白下桥，南门在虹桥。宫城中有柔仪殿、澄心堂等建筑，在今娃娃桥、九条巷一带。扬吴、南唐时期，南京地区比较安定，经济、文化得到发展。今白下区成为“江南佳丽地，人间帝王州”。

　　宋代，南京地区先后称昇州、江宁府、建康府，元代称建康路、集庆路、今白下区皆属上元县管辖。据1946年出版的《首都志》所载图籍，宋、元时期，上元县治在今白下去大中桥西。靖康二年（公元1127年），金兵占汴京，宋都南迁。建炎三年（公元1129年），高宗赵构以坐落在今白下区锦绣坊地区的江宁府衙为行宫，驻跸于此。

　　明代，南京地区称应天府，今白下区仍属上元县管辖。元顺帝至正十六年（公元1356年）三月，朱元璋占南京。公元1364年，朱元璋称吴王。初期，住在富户王倸帛府第，后迁入今白下区王府园地区的元御史台衙门，称吴王府，并营建了“白虎殿”等建筑。公元1366年，朱元璋征调民工，填燕雀湖，在今白下区和玄武区地域内营造紫禁城。明洪武元年（公元1368年）正月，朱元璋称帝，在南京定都。明初，除刑部以外，五府六部衙署都在今光华门内御道街两侧。大中桥、三山街、卢妃巷，都是工商业集中地区。当时，今白下区成为全国政治、经济中心，城市建设发展到空前规模。永乐十九年（公元1421年），明都迁北京，南京改作“留都”，政治、经济等设施，仍具有相当规模。